16 yıllık bir araştırmadan sonra, Steven Schiff liderliğindeki bir ekip, Ugandalı bebeklerde hızla yaygınlaşan enfeksiyon sonrası hidrosefali hastalığının ardındaki suçlunun Paenibacillus thiaminolyticus bakterisi olduğunu belirledi. Bu keşif, hedefe yönelik tedavi ve müdahalelere kapı açıyor. Genomik dizileme ve ortak çalışma çabalarından yararlanan ekip, artık enfeksiyonları önlemek için halk sağlığı politikaları geliştirmeye ve hasta tedavisini dünya çapında geliştirmek için ucuz dizileme sistemlerinin potansiyelini keşfetmeye odaklanıyor.
2007’de Yale pediatrik beyin cerrahı, Dr. Steven Schiff, Uganda’daki CURE Çocuk Hastanesi’nde meslektaşı Dr. Benjamin Warf’ı ziyaret etti. Hastanedeki sahneler onu hayrete düşürdü: Her gün ülkenin dört bir yanından anneler, kafaları büyümüş, tedavi arayışında olan bebeklerini taşıyorlardı.
Annelerin hepsi benzer bir hikaye anlattı: Çocukları komplikasyonsuz doğdu, ancak ilk birkaç hafta içinde ciddi bir enfeksiyona yakalandılar. İyileştikten sonra kafaları, sonraki haftalar veya aylar boyunca endişe verici bir oranda büyümeye başladı. Bu annelerin bebeklerinin enfeksiyon sonrası hidrosefali hastası olduklarından haberi yoktu.
Hidrosefali veya “beyindeki su”, beynin derinliklerindeki ventriküllerde beyin omurilik sıvısının anormal birikmesinin neden olduğu yıkıcı bir nörolojik durumdur. Bu aşırı sıvı, ventriküllerin genişlemesine neden olarak beyin dokuları üzerinde zararlı baskı oluşturur. Doğuştan olabileceği gibi beyindeki bir enfeksiyon ya da kanama sonrasında da gelişebilir.
Bilinen bir tedavisi yoktur ve beyin üzerindeki baskının hafifletilmesi ihtiyacı dünya çapında bebeklik döneminde beyin cerrahisi için en yaygın endikasyonu oluşturur. Doğu Afrika, gizemli bir şekilde bilinmeyen nedenlerle pediatrik hidrosefali için bir yuva haline gelmişti; yalnızca Uganda’da her yıl tahminen 4.000 yeni vaka görülüyordu.
İleri düzey bakıma kolay erişim olmadığında bebekler sıklıkla ölüyordu ve hatta bunu başarabilenler bile ölüyordu. CURE Çocuk Hastanesi, hastalığın erken evrelerinde enfeksiyonun yarattığı hasar nedeniyle iyileşme mücadelesi verdi. Schiff, gördüğü acıların büyüklüğü karşısında şaşkına döndü. “Bir doktor, bilim insanı ve bir baba olarak, gelişmekte olan ülkelerde yenidoğan enfeksiyonları hakkında ne kadar çok şey bilmediğimizi görmek beni çok şaşırttı. Bunun nedenlerinden birinin, orada ölen yeni doğan bebeklerin siyasi bir sese sahip olmaması olduğundan endişeleniyorum,” diye daha sonra Kongre’nin Afrika, Küresel Sağlık ve İnsan Hakları Alt Komitesi önünde ifade verecekti.
14 Haziran’da, 2023, 16 yıllık ısrarlı cevap arayışının ardından ekip, The Lancet Microbe’da üç bağlantılı çalışmanın sonuçlarını detaylandıran ve Uganda’da enfeksiyon sonrası hidrosefaliden sorumlu olarak Paenibacillus thiaminolyticus bakterisini kesin olarak tanımlayan dönüm noktası niteliğinde bir makale yayınladı.
” Bu sonuçlar, onlarca yıllık işbirliğinin sonucudur ve Paenibacillus enfeksiyonlarının hedefe yönelik tanı ve tedavisinin etkisini test etmek için ileriye dönük açık bir yol sağlar,” diyor Harvard Tıp Fakültesi Pediatri Yardımcı Doçenti Dr. Sarah Morton ve makalenin ortak baş yazarı.
Yeni Bir Sınır
Gelişmiş ülkelerde yenidoğan enfeksiyonlarının ve enfeksiyon sonrası hidrosefalinin nedeni genellikle iyi bilinse ve hidrosefali’nin diğer nedenlerinden daha az yaygın olsa da, Binlerce hidrosefali Ugandalı bebek için bulaşıcı bir ajanın varlığı, araştırmacıların gözünden yıllarca kaçtı. Bakteriler geleneksel kültür yöntemleriyle çoğalmıyordu, bu da tanımlanmasını ve karakterize edilmesini imkansız hale getiriyordu. Uganda’nın elektrik şebekesi, örneklerin derin dondurucuda saklanmasını ve daha sonra analiz edilmek üzere tedavi alanlarında saklanmasını çoğu zaman zorlaştırıyordu. Dahası, bebeklerden bakterileri güvenilir bir şekilde analiz etmek için yeterli miktarda kan almak kolay değildir.
Ve kültürde üremeyen bakterileri tanımlamak için gelişmiş gen dizileme yöntemlerini kullanmak mümkün olsa da, bu teknolojiler hem pahalı hem de Uganda’da kolaylıkla bulunamıyor. Bu zorlukların birleşimi, Ugandalı bebeklerde enfeksiyon sonrası hidrosefali vakalarının tümüne neyin sebep olduğu sorusunu göz korkutucu hale getirdi. Ancak Schiff, bunun çözülebilir bir sorun olduğuna inanarak bu gizemi çözmeye kararlıydı.
Dokuz yıl süren küçük ölçekli başarısız çabaların ardından, büyük çıkışları, çabalarını artırmak için birkaç NIH Direktörü ödülü almalarıyla geldi. Schiff, “NIH Direktörünün yüksek riskli, yüksek ödüllü programları bizim için risk aldı ve bize bu şansı vermeselerdi ekipleri bir araya getirip bu gizemi gerektiği gibi çözemezdik” diyor.
2020 yılına gelindiğinde, Schiff’in Columbia ve Penn State Üniversitelerindeki bir araya getirilmiş araştırmacılar ekibi, genomik sıralama yoluyla, daha önce beyin omurilik sıvısında zararsız olduğu düşünülen Paenibacillus thiaminolyticus adlı bir organizmanın, hidrosefali hastası Ugandalı bebeklerin beyinlerinde yüzdüğünü tespit etti.Bu, organizmanın hasta bebeklerin tedavisinde kullanılan birinci basamak antibiyotiklere karşı dirençli olduğunu keşfetmelerine olanak sağladı. Ayrıca bu Afrika türlerinin son derece öldürücü olan öldürücü bir toksin aldığını da buldular. 2020’de dizileme ve kültürden elde edilen bu bulguları Science Translational Medicine’de yayınladılar.
Önümüzdeki üç yıl boyunca ekip, bakterilerin nereden geldiğini ve enfeksiyon sonrası hidrosefalinin altında yatan nedenin gerçekten bu olup olmadığını keşfetmeye koyuldu. ya da hidrosefali bebeklerde haftalar ve aylar sonra ortaya çıkan ancak hidrosefalinin nedeni olmayan bir enfeksiyon olsaydı.
Yeni doğan enfeksiyonların çoğu annelerden bulaştığından, doğum yapan 100 Ugandalı kadın üzerinde bir anne denemesi yaptılar. farklı bölgelerden ancak Paenibacillus bakterisinin anneler tarafından taşındığına veya bebeklere aktarıldığına dair herhangi bir kanıt bulamadı. Daha sonra Uganda’nın farklı bölgelerinden ciddi bir enfeksiyon (sepsis) gelişen 800 yenidoğanı incelediler. Burada vakaların yaklaşık yüzde altısında Paenibacillus bakterisini buldular. Sepsis enfeksiyonundan kurtulan yeni doğanların çoğunda enfeksiyon sonrası hidrosefali gelişti.
Bebeklerde görülen 400 hidrosefali vakasında, enfeksiyon sonrası vakaların yüzde 44’ünde Paenibacillus enfeksiyonunun PCR ile doğrulandığı görüldü. Ekip, enfeksiyon sonrası hidrosefali gelişen sepsisli yenidoğanların örnekleri üzerinde PCR testleri yaptığında, aynı bakterinin yenidoğan enfeksiyonuna neden olduğu ve tedaviyi takiben haftalar ve aylar sonra genişleyen bir kafa ile tedaviye geri döndüklerinde hala mevcut olduğu bulundu. hidrosefali.
Lancet Microbe’da ve Klinik Bulaşıcı Hastalık dergisinde yayınlanan makaleler, Paenibacillus enfeksiyonunu yalnızca bebeklerde hastalığa neden olan yaygın hidrosefali olarak değil, aynı zamanda yenidoğan ölümleri olarak da kesin olarak tanımladı.
Pediatrik ve bulaşıcı bilimler profesörü Jessica Ericson, “Sonuçlarımız Paenibacillus’un neonatal enfeksiyonun yeterince tanınmayan bir nedeni olduğunu gösteriyor; bu önemlidir, çünkü neonatal sepsisi tedavi etmek için yaygın olarak kullanılan antibiyotikler genellikle Paenibacillus enfeksiyonlarında işe yaramaz” diyor. Klinik Enfeksiyon Hastalıkları dergisinde yayınlanan makalenin baş yazarı, Penn State’deki hastalıklar.
“İlk kez, yenidoğan döneminde enfeksiyonların ilerleyişini, doğum sonrası bebek gelişimine kadar tanımlayabildik. bulaşıcı hidrosefali, enfeksiyon sonrası hidrosefali ile ilişkili yıkıcı beyin hasarını önlemek için gereken önemli teşhis ve müdahalelere rehberlik etmemizi sağlıyor,” diyor doktora sonrası araştırmacı ve The Lancet Microbe makalesinin başyazarı Christine Hehnly.
Keşiften Tedaviye
Ekip artık Uganda’da her yıl binlerce enfeksiyon sonrası hidrosefali vakasının kökeninin Paenibacillus bakterisi olduğundan emindi. Ayrıca patojenin ıslak yerlere yakınlığı olduğunu da buldular; vakalar, Nil Nehri’nin kaynağı olan Victoria Gölü’nün kuzey kıyısındaki bataklık bölgeler ve Nil Nehri’nin aktığı Kyoga Gölü’nün kuzey ve güney kıyıları çevresinde kümelenmişti. iç ve dış. Vakalar ayrıca, Paenibacillus’un çevresel kaynağıyla tutarlı olarak yağışlı mevsimlerle de doğrudan ilişkilidir.
Doktorların kaynakların sınırlı olduğu ortamlarda teşhis için gen dizilimi ve PCR kullanmasını engelleyen sınırlamaları aşmak için Schiff ve işbirlikçileri yeni doğmuş bir hastanın ne zaman ve nerede enfekte olduğuna bağlı olarak Paenibacillus bakterisi ile enfekte olup olmadığını daha iyi tahmin etmek için coğrafi konum ve günlük uydu yağış ölçümlerini kullanıyor. Ekibi, bu hastalar için sağlam tedavi protokolleri geliştirmek amacıyla Uganda’daki yerel hastanelerle birlikte çalışıyor.
Şu anda Schiff, kırsal ortamlarda bu bakterinin gizlendiği yerleri saha çalışmasıyla ortaya çıkarmaya ve kültürel yenidoğan bakımı uygulamalarını anlamaya odaklanıyor. Bu, bu bakteri ile yüksek enfeksiyon oranlarına katkıda bulunabilir. “Tüm öğrendiklerimizden sonra yapmak isteyeceğimiz son şey, bu son derece öldürücü bakterilerle enfekte olan bebekleri tedavi etmeye çalışmaktır. Virüsün bebeklere nasıl bulaştığını tespit edebilirsek bu enfeksiyonları önleyebilecek halk sağlığı politikaları geliştirebiliriz” dedi Schiff.
Görünüşte çözümü zor bir sorunun cevabını bulan Schiff ve meslektaşları zaten teknolojilerini ve gözlerini başkalarına dikiyorlar. Vietnam, Kenya ve ABD’de benzer enfeksiyonlar üzerinde çalışıyorlar ve bulaşıcı ajanları doğrulamak ve hasta tedavisini uyarlamak için bakım noktalarında ucuz sıralama sistemleri geliştirme olasılığını araştırıyorlar.
“Doktorların araştırma yapmasının nedeni bu, ” diyor Schiff. “Eğer gerçekten şanslıysak, tek seferde tek bir kişiyi tedavi etmekten çok sayıda insanı tedavi etmeye geçebiliriz. Bunca yıl bunun üzerinde çalıştıktan sonra yeni bir hastalık süreci bulduğumuz için çok heyecanlıyım ve bu noktaya gelmemizi sağlamak için birlikte çok çalışan doktorlara, bilim insanlarına ve hasta ailelerine minnettarım.