Yeni Keşif, Kanserin Daha Sinsi Hayatta Kalma Mekanizmalarından Birini Aydınlatıyor

Weill Cornell Medicine tarafından yapılan bir araştırmaya göre, kanserler karaciğer fonksiyonlarını değiştirerek iltihaplanmaya ve yağ birikmesine neden olabilir. Bu bulgu, bu süreci saptamak ve tersine çevirmek için yeni testler ve tedaviler için olanaklar sunuyor.

Weill Cornell Medicine tarafından yapılan bir araştırma, genellikle kan dolaşımına karaciğerde zararlı değişikliklere neden olan moleküller yayan kanserler tarafından kullanılan bir hayatta kalma mekanizmasına ışık tuttu. Bu değişiklikler, karaciğeri bir iltihaplanma durumuna kaydırarak yağ birikmesine yol açar ve düzenli detoksifiye etme yeteneklerini engeller. Araştırma, bu süreci saptamak ve tersine çevirmek için yeni teşhis testleri ve tedaviler geliştirmek için potansiyel yolları ortaya koyuyor.

Nature dergisinde yakın zamanda yayınlanan çalışma, karaciğerin dışında yer alan çeşitli tümör türlerinin karaciğerde yağlı karaciğer hastalığını taklit eden değişiklikleri uzaktan tetikleyebileceğini keşfetti. Bu dönüşüm, yağ asitleri ile yüklü hücre dışı veziküllerin ve partiküllerin (EVP’ler) salgılanmasıyla sağlanır. Bu mekanizmanın kanıtı, hem hayvan kanseri modellerinde hem de insan kanser hastalarının karaciğerlerinde keşfedildi.

“Bulgularımız, tümörlerin karaciğer hastalığı da dahil olmak üzere önemli sistemik komplikasyonlara yol açabileceğini gösteriyor, ancak aynı zamanda bu komplikasyonların gelecekteki tedavilerle giderilebileceğini gösteriyor” dedi. hücre kaynaklı EVP’ler, fare karaciğerinde lipid damlacıklarının birikmesini indükledi. Yeşil, lipit damlacığı. Mavi, DAPI. Kredi bilgileri: Gang Wang, Jianlong Li, David Lyden

Aynı zamanda Gale ve Ira Drukier Çocuk Sağlığı Enstitüsü ile Weill Cornell Medicine’deki Sandra ve Edward Meyer Kanser Merkezi’nin de üyesi olan Dr. Lyden ve araştırma grubu, son yirmi yıldır kanserlerin sistemik etkilerini inceliyor. Bu etkiler, kanserlerin hayatta kalmalarını sağlamak ve ilerlemelerini hızlandırmak için kullandıkları belirli stratejileri yansıtır. Ekip, örneğin 2015’te yayınladıkları çalışmalarında, pankreas kanserlerinin, kan dolaşımında dolaşan, karaciğer tarafından alınan ve organı yeni, metastatik tümörlerin büyümesini desteklemek için hazırlayan hücre dışı veziküller içinde kapsüllenmiş moleküller salgıladığını keşfetti.

Yeni çalışmada, araştırmacılar, metastaz yapan kemik, deri ve meme kanseri hayvan modellerinde gözlemledikleri uzak kanser hücrelerinin neden olduğu farklı bir dizi karaciğer değişikliğini ortaya çıkardılar. diğer organlara boyut verir, ancak karaciğere değil. Çalışmanın temel bulgusu, bu tümörlerin karaciğer hücrelerinde yağ moleküllerinin birikmesine neden olduğu ve bunun sonucunda karaciğeri, yağlı karaciğer hastalığı olarak bilinen obezite ve alkolle ilişkili duruma benzer bir şekilde yeniden programladığıdır.

Ekip ayrıca, yeniden programlanan karaciğerlerin, yüksek tümör nekroz faktörü-α (TNF-α) seviyeleri ile belirginleşen yüksek inflamasyon seviyelerine ve birçok ilaç molekülü dahil olmak üzere potansiyel olarak toksik molekülleri parçalayan, sitokrom P450 adı verilen ilaç metabolize edici enzimlerin düşük seviyelerine sahip olduğunu gözlemledi. Sitokrom P450 seviyelerinde gözlemlenen azalma, kanser hastalarının hastalıkları ilerledikçe kemoterapiye ve diğer ilaçlara karşı neden daha az toleranslı hale geldiklerini açıklayabilir.

Araştırmacılar, bu karaciğer yeniden programlamasının izini, uzaktaki tümörler tarafından salınan ve özellikle palmitik asit olmak üzere yağ asitleri taşıyan EVP’lere kadar sürdüler. Kupffer hücreleri olarak adlandırılan karaciğerde yerleşik bağışıklık hücreleri tarafından alındığında, yağ asidi kargosu TNF-a üretimini tetikler ve sonuç olarak yağlı karaciğer oluşumuna neden olur.

Araştırmacılar, çalışmada esas olarak hayvan kanser modellerini kullanmış olsalar da, daha sonra karaciğer dışı metastazlar geliştiren yeni teşhis edilmiş pankreas kanseri hastalarının karaciğerlerinde benzer değişiklikler gözlemlediler.

“En çarpıcı gözlemlerimizden biri, EVP’nin neden olduğu bu yağlı karaciğer durumunun karaciğer metastazıyla birlikte meydana gelmemesiydi. Lyden laboratuvarında doktora sonrası ortak yazar Dr. Lyden laboratuvarında bilimsel bir işbirlikçi olan Dr. Jianlong Li, aynı zamanda çalışmanın ortak yazarlarından biridir.

Bilim adamları, yağlı karaciğer durumunun, karaciğeri lipid bazlı bir enerji kaynağına çevirerek kısmen kanserlere fayda sağladığından şüpheleniyorlar.

“Karaciğer hücrelerinde yalnızca anormal bir yağ birikimi değil, aynı zamanda lipidlerin normal işlenmesinden bir sapma görüyoruz, böylece üretilen lipidler kanser için daha avantajlı oluyor,” dedi kıdemli yazar Dr. . Robert Schwartz, Gastroenteroloji ve Hepatoloji Bölümü’nde tıp profesörü ve Weill Cornell Medicine’deki Meyer Kanser Merkezi üyesi ve NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Tıp Merkezi’nde hepatolog.

Kanserlerin bu karaciğer değişikliğinden elde ettiği tek fayda bu olmayabilir. Weill Cornell Medicine’de pediatride hücre ve gelişimsel biyoloji alanında yardımcı doçent olan eş-kıdemli yazar Dr. Haiying Zhang, “Bağışıklık hücresi işlevinde yer alan önemli moleküller de var, ancak bu yağlı karaciğerlerde üretimleri değişiyor, bu da bu durumun anti-tümör bağışıklığını da zayıflatabileceğini ima ediyor” dedi.

Araştırmacılar, tümör-EVP salınımını bloke etme, palmitik asidin tümör EVP’sine paketlenmesini engelleme gibi stratejiler uygulayarak tümörlerin karaciğerler üzerindeki bu sistemik etkilerini hafifletmeyi başardılar. deneysel hayvan modellerinde TNF-α aktivitesini baskılamak veya Kupffer hücrelerini ortadan kaldırmak. Araştırmacılar, tümörlerin karaciğer üzerindeki bu uzak etkilerini bloke etmek için bu stratejileri insan hastalarda uygulamanın potansiyelini daha da araştırıyorlar ve ilerlemiş kanserin potansiyel bir uyarı işareti olarak kanda dolaşan tümör EVP’lerinde palmitik asit saptanmasını kullanma olasılığını araştırıyorlar.

Referans: “Tümör hücre dışı vezikülleri ve partikülleri, karaciğerde metabolik işlev bozukluğuna neden olur”, yazan Gang Wang, Jianlong Li, Linda Bojmar, Haiyan Chen, Zhong Li, Gabriel C. Tobias, Mengying Hu, Ed A. Homan, Serena Lucotti, Fengbo Zhao, Valentina Posada, Peter R. Oxley, Michele Cioffi, Han Sang Kim, Huajuan Wang, Pernille Lauritzen, Nancy Boudreau, Zhanjun Shi, Christin E. Burd, Jonathan H. Zippin, James C. Lo, Geoffrey S. Pitt, Jonathan Hernandez, Constantinos P. Zambirinis, Michael A. Hollingsworth, Paul M. Grand genett, Maneesh Jain, Surinder K. Batra, Dominick J. DiMaio, Jean L. Grem, Kelsey A. Klute, Tanya M. Trippett, Mikala Egeblad, Doru Paul, Jacqueline Bromberg, David Kelsen, Vinagolu K. Rajasekhar, John H. Healey, Irina R. Matei, William R. Jarnagin, Robert E. Schwartz, Haiying Zhang ve David Lyden, 24 Mayıs 2023, Doğa.
DOI: 10.1038/s41586-023-06114-4