Renkli etiketlerle etiketlenmiş proteinler, insan rahim ağzı kanseri hücrelerinin ana bölmesini doldurur, ancak çekirdeklerini (mavi) doldurmaz. Yeşil hücreler TRPV2 proteinini içerir, kırmızı hücreler STING içerir ve sarı ve turuncu hücreler her ikisinin bir karışımını içerir. Louis’deki Washington Üniversitesi Tıp Fakültesi’ndeki araştırmacılara göre, proteinler potansiyel olarak kanser tedavilerini iyileştirmek için hedeflenebilecek yeni keşfedilen bir DNA koruma yolunun parçası. Kredi: Lingzhen Kong/Washington University
Araştırmacılar, replikasyon sırasında daha önce bilinmeyen bir genom koruma yöntemini ortaya çıkardı.
Hücresel genomların korunması son derece önemlidir, çünkü herhangi bir hasar kansere neden olabilir veya hücre ölümü. Tam DNA setinden oluşan genom, hücre bölünmesinden önceki replikasyon sırasında en savunmasız aşamasındadır. Bu, sürekli bölünen kanser hücrelerinin genomlarını sürekli tehlikede yapar.
Hücrelerin replikasyon sırasında DNA’larını korumak için kullandıkları yeni bir sinyal yolu, Washington Üniversitesi Tıp Fakültesi’ndeki araştırmacılar tarafından ortaya çıkarıldı. Molecular Cell’de yayınlanan bulgular, bu yolu hedeflemenin kanser tedavilerinin etkinliğini artırabileceğini gösteriyor.
Ph. kıdemli yazarı Zhongsheng You, “Genomunu koruyamayan bir hücre ölecektir” dedi. .D., hücre biyolojisi ve fizyolojisi profesörü. “Bulduğumuz tüm bu yol, hücrenin replikasyon stresi karşısında hayatta kalabilmesi için genomu korumak için var. Bu yolun inhibitörlerini DNA replikasyon sürecini hedefleyen kemoterapi ilaçlarıyla birleştirerek potansiyel olarak bu tür ilaçları daha etkili hale getirebiliriz.”
Hücrenin DNA kopyalama mekanizması genomu kopyalamada sorunlarla karşılaştığında replikasyon stresi oluşur. Bazı DNA uzantılarının kopyalanması doğası gereği zordur, çünkü bunlar birçok tekrarlanan dizi içerirler. Radyasyon ve toksik moleküller gibi DNA’ya zarar veren faktörler, kansere neden olan genlerin aktivasyonu gibi replikasyon stresine de neden olur. Sisplatin ve doksorubisin gibi yaygın olarak kullanılan ilaçlar da dahil olmak üzere düzinelerce kanser ilacı, DNA’ya zarar vererek ve replikasyon stresini artırarak çalışır.
Hücrelerin kopyalanırken genomlarını nasıl koruduğunu inceliyorsunuz. Kariyerinin başlarında, ATR-Chk1 genom koruma yolu üzerinde çalıştı – hücre bölünmesi döngüsünü kontrol eden ve durmuş replikasyon makinelerinin tamamen başarısız olmasını ve DNA’da kırılmalara neden olmasını önleyen bir yol. Son sekiz yıldır, o ve ekibi, daha önce bilinmeyen başka bir genom koruma yolunu özenle bir araya getiriyor. Bu yeni çalışmayla yapbozun son parçası yerine oturdu.
Keşfettikleri süreç şu şekilde: DNA kopyalama mekanizması durduğunda, normalde bu mekanizmanın arkasından gelen Exo1 adlı bir protein, biraz kontrolden çıktı. Exo1’in işi, yanlış kopyalanmış DNA parçalarını keserek kalite kontrolü gerçekleştirmektir, ancak makine ilerlemeyi durdurduğunda, Exo1 gelişigüzel bir şekilde kesmeye başlar ve daha sonra çekirdekten çıkıp ana kısmına giden DNA parçalarını ayırır. hücre. DNA normal şartlarda çekirdeğin dışında bulunmadığından hücrenin ana kısmında bulunması alarm verir. Bir DNA parçasıyla karşılaşıldığında, bir sensör molekülü, endoplazmik retikulum olarak bilinen bir hücresel organelden kalsiyum iyonunun salınması da dahil olmak üzere bir dizi moleküler olayı tetikler ve bu da Exo1’i kapatarak genomu daha fazla parçalamasını engeller. makinedeki sorun çözülene kadar.
Bu en yeni çalışma, DNA parçalarının keşfini, tüm genom koruma tepkisini başlatan uyarı sinyali olarak tanımlıyor. Çalışma, doktora sonrası araştırmacı olarak ilk yazar olan Ph.D. Shan Li tarafından yönetildi ve ardından You’nun laboratuvarında kadrolu bilim adamı olarak görev yaptı. Li şu anda Çin’in Hangzhou kentindeki Zhejiang Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde yardımcı doçenttir. Bir yüksek lisans öğrencisi olan ortak yazar Lingzhen Kong da çalışmaya önemli katkılarda bulundu.
Yıllar geçtikçe, siz ve meslektaşlarınız bu genom koruma yolunda yer alan sekiz protein faktörü belirlediniz. Birçoğunun halihazırda kanser araştırmaları için yeniden tasarlanabilecek inhibitörleri geliştirme aşamasındadır.
“Artık yolumuz olduğuna göre, bunun kanser tedavisi için hedeflenip hedeflenemeyeceğini bilmek istiyoruz” dediniz. “Akciğer, yumurtalık ve meme kanseri doğası gereği replikasyon stresi altındadır. Diğer kanserler kemoterapi ilaçları tarafından replikasyon stresi altına alınır. Bu yol, hücreleri replikasyon stresinden korur, bu nedenle yolu bloke edebilirsek, hastaların kanser terapilerine verdiği yanıtı iyileştirebilir.”
Bu yoldaki proteinlerin birçoğu, diğer kritik biyolojik süreçlerde de rol oynar, bağışıklık, metabolizma ve otofaji dahil, hücrelerin kendi istenmeyen materyallerini parçaladığı süreç.
“Bu yoldaki en heyecan verici şeylerden biri, diğer pek çok yolla nasıl kesiştiğidir,” dediniz. “Kansere odaklanıyorum ama bunun çoğu otoimmün hastalıklar için de geçerli olabilir. Belirlediğimiz proteinlerden ikisi, bağışıklık tepkisinin kronik aktivasyonu ve otoimmün hastalık ile bağlantılıydı. Bu replikasyon-stres tepki yolu ile doğuştan gelen bağışıklık tepkisi yolu arasındaki ilişkiyi anlamak istiyoruz. Yaptığımız iş çok basit ve bu temel süreçler arasındaki noktaları birleştirmek ve bunların insan sağlığı ve hastalığı ile nasıl ilişkili olduğunu görmek çok heyecan verici.”
Referans: “cGAS/STING ile Sitozolik DNA algılaması, Stresli replikasyon çatallarını korumak için TRPV2-aracılı Ca2+ salımı” yazan Shan Li, Lingzhen Kong, Ying Meng, Chen Cheng, Delphine Sangotokun Lemacon, Zheng Yang, Ke Tan, Abigael Cheruiyot, Zhimin Lu ve Zhongsheng You, 24 Ocak 2023, Molecular Cell.
DOI: 10.1016/j.molcel.2022.12.034