STAT5’e saldıran protein bozucunun grafik gösterimi Kredi: Wang Lab/Michigan Medicine
Bir protein bozucu, lösemi ve diğer formlarda yer alan bir protein olan STAT5’i hedefleme potansiyeli gösteriyor
On yıllardır araştırmacılar, kansere karşı savaşta STAT5 proteinini hedeflemekle ilgileniyorlar. Bununla birlikte, yoğun çabalara rağmen, STAT5 sonunda “zayıflanamaz” olarak kabul edildi. Ancak şimdi, Michigan Üniversitesi Rogel Kanser Merkezi’ndeki araştırmacılar, yeni bir yaklaşımla başarıyı yakaladılar.
Araştırmacılar, hücresel bir çöp atma işlevini kullanarak STAT5’i hücre kültürlerinden ve farelerden ortadan kaldırabileceklerini keşfettiler ve bunun temelini attılar. kanser tedavisi potansiyeli.
STAT5, bazı kan kanserlerinin nasıl geliştiği ve ilerlediği konusunda önemli bir rol oynar. Ancak STAT5’i bloke edecek küçük moleküllü bir inhibitör belirleme çabaları engellendi. Önceki araştırma çabaları, STAT5’e yüksek afinite ile bağlanacak bir ilaç tasarlamayı zor bulmuştu; bu, bunların birbirine ne kadar iyi uyduklarının bir ölçüsü. Bir bileşiğin proteine bağlandığı bulunduğunda bile, hücrelere ve dokulara giremeyebilir. Diğer STAT proteinlerini etkilemeden yalnızca STAT5’i inhibe eden bir bileşik bulmak da zordur.
Shaomeng Wang, Ph.D., Warner-Lambert/Parke-Davis Tıp Profesörü ve tıp, farmakoloji profesörü ve Michigan Üniversitesi’ndeki tıbbi kimya bölümünün başka bir fikri vardı.
Laboratuvarı, protein yıkımını hedefleyen yeni bir ilaç geliştirme yaklaşımı üzerinde çalışıyor. Bu, istenmeyen proteinlerden kurtulmak için hücrelerde doğal olarak oluşan bir işlevdir. Bunu bir çöp öğütücü olarak düşünün: Vücudu sağlıklı tutmak için bir proteine artık ihtiyaç kalmadığında, bu mekanizma istenmeyen veya zarar görmüş proteini hücreden uzaklaştırır.
Bu yaklaşımı kullanarak, Wang’ın laboratuvarı bir protein parçalayıcı tanımladı, STAT5’i hedefleyen ve ortadan kaldıran AK-2292. Bileşik, diğer STAT proteinleri üzerinde hiçbir etkisi olmaksızın STAT5’e oldukça spesifikti. Hem hücre dizileri hem de fare modelleri tarafından etkili bir şekilde alındı ve insan kronik miyeloid lösemi (KML) hücre dizilerinde hücre büyümesini durdurduğu ve KML’nin fare modellerinde tümör gerilemesini tetiklediği bulundu. Sonuçlar Nature Chemical Biology’de yayınlandı.
Protein parçalayıcı, geleneksel olarak proteine bağlanacak ve işlevine müdahale edecek şekilde tasarlanmış küçük moleküllü bir inhibitörün aksine, STAT5 proteinlerini tümör hücreleri ve dokularından ortadan kaldırarak çalışır.
“Bilim adamlarının STAT5’i hedeflemesine engel olan bazı önemli sorunların üstesinden geldik” dedi Wang. “İnsanlar bu alanda son 20 yıldır çalışıyorlar ve STAT5’in klinik geliştirmeye girmesini hedefleyen küçük moleküller yok. Bu çalışma bize STAT5’in bir protein bozunma yaklaşımıyla hedeflenebileceğini gösteriyor. Bu, bu proteinin önemli bir rol oynadığı kanserlerin tedavisi için STAT5’i hedefleyen potansiyel bir ilaç molekülü geliştirmek için yeni ve heyecan verici bir yön.
“Bu bileşik, daha fazla optimizasyon yapmak için bize çok sağlam bir temel sağlıyor. Sonunda klinik geliştirmeye ilerleyebileceğimiz bileşik,” diye ekledi Wang.
Wang’ın laboratuvarı, birkaç yıldır protein bozundurucuları araştırıyor ve ileri klinik öncesi geliştirme çalışmalarında, klinik denemelere yol açacağını umdukları çok sayıda bozundurucuya sahip. insanlarda kanser tedavisi için.
Referans: “İn vivo olarak tümör gerilemesini sağlayabilen seçici bir küçük moleküllü STAT5 PROTAC indirgeyici”, yazan Atsunori Kaneshige, Longchuan Bai, Mi Wang, Donna McEachern, Jennifer L. Meagher , Renqi Xu, Yu Wang, Wei Jiang, Hoda Metwally, Paul D. Kirchhoff, Lijie Zhao, Hui Jiang, Meilin Wang, Bo Wen, Duxin Sun, Jeanne A. Stuckey ve Shaomeng Wang, 2 Şubat 2023, Nature Chemical Biology.{ 9} DOI: 10.1038/s41589-022-01248-4
Çalışma, Proteovant Therapeutics, Oncopia Therapeutics (Proteovant tarafından satın alındı), Ulusal Kanser Enstitüsü, ABD Sağlık Bakanlığı tarafından finanse edildi. Energy ve bir Michigan Economic Development Corporation ve Michigan Technology Tri-Corridor hibesi.
Bu çalışma şu Rogel Kanser Merkezi Paylaşılan Kaynakları tarafından desteklenmiştir: Farmakokinetik, Proteomik ve Yapı ve İlaç Taraması.
Açıklama: Michigan Üniversitesi, bu çalışmada açıklanan ve Proteovant Therapeutics’e lisanslanan inhibitörler ve indirgeyiciler için patent başvuruları yaptı. S.W., A.K., L.B. M.W., D.M. ve J.S. bu patent başvurularının bir veya daha fazlasında ortak mucitlerdir ve Michigan Üniversitesi’nden telif ücreti alırlar. Michigan Üniversitesi, Proteovant Therapeutics ve Oncopia Therapeutics’ten S.W. baş araştırmacı olarak görev yapmaktadır. SW Proteovant/Roivant’ın ücretli danışmanıdır ve Roivant’ta hisse sahibidir.