RIKEN’deki araştırmacılar, protein sentezi ile nörogelişimsel bozukluklar arasında bir bağlantı buldular ve protein üretiminde aşırı aktif bir kalite kontrol sürecinin nöral büyümeyi ve iletişimi engelleyerek bilişsel işlev bozukluğuna yol açabileceğini keşfettiler. Bu, bu tür bozuklukları tedavi etmek için potansiyel yeni yollar açar.
Protein sentezi durduğunda aşırı reaksiyon, farelerde nörogelişimsel bozukluklara yol açabilir.
Hücrelerde protein sentezi sırasında kalite kontrol ile nörolojik bozukluklar arasındaki bağlantı, ilk kez RIKEN araştırmacıları tarafından netleştirildi. Bu keşif, bu tür bilişsel bozukluklar için yeni tedaviler geliştirmeye yardımcı olabilir.
Hücrelerin içindeki karmaşık moleküler fabrikalar, yani ribozomlar, genetik kodu protein moleküllerine dönüştürür. Bu protein sentezi nöbetler halinde ilerler ve başlar ve bazen tamamen durur.
Bu olduğunda, önemli bir kalite kontrol süreci devreye girer ve aksi halde hücrelere zarar verecek olan tamamlanmamış protein ipliklerini bozar. Bu temizleme işlemi, ribozomla ilişkili kalite kontrol (RQC) olarak bilinir.
Son zamanlarda, RQC ters gittiğinde çeşitli beyin bozukluklarının ortaya çıktığını gösteren bazı kanıtlar var, ancak bunun nasıl olduğunu kimse bilmiyordu.
RIKEN Beyin Bilimi Merkezi’nden Motomasa Tanaka, “Önceki araştırmalar, RQC işlev bozukluğunun nörodejeneratif bozukluklara yol açabileceğini öne sürmüştü” diyor. “Öyleyse nöronlarda ne olduğuyla gerçekten ilgileniyoruz, ancak şimdiye kadar yapılan araştırmaların çoğu nöronlardan çok kültürlenmiş hücre hatlarına veya maya hücrelerine odaklandı.”
Bir sanatçının ribozom izlenimi. Genetik materyali, hücrelerin çalışması için ihtiyaç duyduğu proteinlere dönüştürür. RIKEN araştırmacıları artık ribozomla ilişkili kalite kontrolün düzensizliği ile bilişsel bozukluklar arasındaki bağlantıyı buldular.
Şimdi, Ryo Endo, Tanaka ve iş arkadaşları, fare nöronlarındaki RQC’deki anahtar bir genin çıkarılmasının nöronlarda gelişimsel kusurlara yol açtığını keşfettiler.
Özellikle, ekip, LTN1 olarak bilinen bir enzimden yoksun farelerde iki sinyal molekülünün daha yüksek seviyelerine sahip olduğunu buldu: TTC3 ve UFMilasyon. Tanaka, “TTC3 proteininin bolluğu on kattan fazla arttı” diyor. “Abartılı olduğu için bu gerçekten şaşırtıcıydı.”
Bu sinyal molekülleri, genetik materyalin proteinlere çevrilmesini kapatmaya hizmet eder; bu, yararlı bir etkidir. Ancak çok ileri giderler ve nöritlerin büyümesini frenlerler – diğer nöronlarla bağlantı oluşturmaya devam eden nöronlardan gelen projeksiyonlar. Nöronlarda sorunlara yol açtığı düşünülen nöritlerin bu inhibisyonudur.
“TTC3’ün aşırı ifadesi kesinlikle çeviriyi durdurmaya yardımcı olur ki bu iyi bir şeydir” diyor Tanaka. “Fakat aynı zamanda nörit uzantısını da engelleyerek nöronlar arasındaki iletişimi azaltır. Bu muhtemelen bilişsel işlev bozukluğunun nedenidir.”
Tanaka, kronik enflamasyon ve alerji gibi ciddi durumlara neden olabilen aşırı aktif bir bağışıklık sisteminin başlangıçtaki sorununu aşırı telafi ettiği için bu daha vahim bir durum yaratmayı seviyor.
Bulgu, yeni tedavilerin geliştirilmesine yardımcı olabilir. Tanaka, “TTC3’ü veya aydınlatma sinyal faktörlerini hedeflemeye yönelik bazı terapötik stratejilerin de gelecekte ilgi çekici olabileceğini düşünüyoruz” diyor.
Ekip şimdi, sinyal işlev bozukluğu birikimi ile insan beyni bozuklukları arasındaki ilişkiyi keşfetmeyi amaçlıyor.
Referans: “Ribozomla ilişkili kalite kontrolün düzensizliği, TTC3’ün aşırı birikimi yoluyla bilişsel bozukluklara yol açar”, Ryo Endo, Yi-Kai Chen, John Burke, Noriko Takashima, Nayan Surya wanshi, Kelvin K. Hui, Tatsuhiko Miyazaki ve Motomasa Tanaka, 14 Mart 2023, Proceedings of the National Academy of Sciences.
DOI: 10.1073/pnas.2211522120